Glutatión: el gran protector.

El glutatión (GSH) es un antioxidante endógeno no enzimático cuya actividad es intraceluar. Pertenece al grupo de antioxidantes primarios, que previenen la formación de radicales libres.

Aunque se encuentra presente en el citoplasma de todas las células, el mayor reservorio de glutatión se halla en el hígado teniendo una actividad importante en la Fase II de la detoxificación hepática. 

 

Las ROS (especies reactivas del oxigeno) se producen como consecuencia de una gran cantidad de procesos fisiológicos como subproductos del metabolismo celular normal, principalmente en las mitocondrias. Sin embargo, cuando se producen en niveles más altos de lo normal como cuando existe estrés oxidativo (OS), son perjudiciales, pueden dañar cualquier tipo de moléculas biológicas, contribuyen al envejecimiento y a la génesis de numerosas enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

El daño oxidativo (oxidación) de proteínas, lípidos o ADN puede ser muy perjudicial y puede ocurrir simultáneamente en diversas células y tejidos. Sin embargo, las proteínas son posiblemente el vehículo más inmediato para infligir daño oxidativo a las células por su acción catalizadora.

El GSH es una molécula única que participa en aspectos esenciales de homeostasis celular, con un rol central en la defensa contra el daño oxidativo.  Es un protector celular extremadamente importante, utilizado como cofactor por múltiples enzimas peroxidasa para desintoxicar peróxidos generados a partir del ataque de radicales libres de oxígeno a moléculas biológicas y para reducir puntos oxidados en el ADN, proteínas y otras biomoléculas.

 

El ataque por radicales libres y otros agentes oxidantes a las biomoléculas pueden agotar el GSH, por lo que su ciclo redox homeostático intenta mantenerlo en niveles óptimos a medida que se consume. Los equivalentes de glutatión circulan en la sangre predominantemente como cisteína.

Los factores estresantes oxidativos que pueden reducir el glutatión incluyen las radiaciones ultravioletas, las infecciones virales, las toxinas ambientales, los metales pesados, la inflamación y las deficiencias dietéticas de los precursores de GSH y los cofactores enzimáticos.

La suplementación dietética con los precursores del glutatión, la cisteína y la glicina, restaura completamente la síntesis y las concentraciones de glutatión y disminuye los niveles de estrés oxidativo y daños oxidantes. Aparentemente, ingestas proteicas relativamente altas se correlacionan con una probabilidad menor de pérdida de masa magra y densidad ósea en los ancianos.

El estado de glutatión es un indicador altamente sensible de la funcionalidad y viabilidad de la célula. A medida que se reduce el GSH intracelular, la funcionalidad de la célula se reduce progresivamente. Cada vez hay más evidencia de que la síntesis de glutatión disminuye con el aumento de la edad.

A partir de la segunda y tercera décadas de la vida, los niveles de glutatión comienzan a declinar mientras que tiende a subir el nivel de estrés oxidativo. 

 

La desregulación de la proteostasis es el sello distintivo del cerebro envejecido, por lo que el glutatión en cantidades suficientes se hace imprescindible cuando el riesgo de deterioro neuronal y cognitivo es el rasgo predominante en el envejecimiento.

Glutatión en la prevención del deterioro neurodegenerativo y recuperación de la funcionalidad celular tras isquemia o hemorragia. 

El estrés oxidativo ha sido ampliamente estudiado en enfermedades neurológicas como la enfermedad de Alzheimer (EA), la Enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia. Esto se debe a que las células neuronales son especialmente susceptibles a OS y subsecuentemente al daño celular (incluida la muerte celular). GSH está presente en el cerebro en concentraciones muy bajas. Aunque se desconoce si el glutatión puede transportarse a través de la barrera hematoencefálica y ser captado en las células cerebrales, los aminoácidos precursores de GSH pueden cruzarla y utilizarse para su síntesis en el cerebro. Además de las funciones antioxidantes del glutatión en el cerebro, se ha formulado la hipótesis de que el GSH extracelular tiene funciones de neurotransmisor, de neurohormona, en la desintoxicación del glutamato y en el metabolismo de los leucotrienos.

Se ha observado que existe también depleción dependiente de la edad en el GSH intracelular en el líquido cefalorraquídeo durante el envejecimiento en humanos. Dado que el cerebro requiere una desintoxicación de ROS extensa, es evidente que una disminución en el contenido de GSH podría aumentar el daño oxidativo, haciendo que el cerebro sea más susceptible a los trastornos neurológicos.

Otros trabajos de investigación se han centrado en la utilización de células madre mesenquimales humanas (hMSC) para estudiar el efecto de la suplementación de GSH, N-acetil-L-cisteína (NAC) como su precursor y ácido ascórbico sobre la prevención y reducción del daño oxidativo en los tejidos isquémicos. 

Las MSC son células estromales multipotentes derivadas de mesénquimas que residen dentro de la médula ósea y el tejido adiposo. Estas células pluripotenciales se han probado ampliamente en el tratamiento de diversas enfermedades. Se ha visto que, aunque se pueden aislar fácilmente, su tasa de supervivencia es baja y la muerte celular aumenta después de la implantación en los tejidos isquémicos. Se ha postulado que la producción excesiva de ROS debido al estrés oxidativo sostenido en los tejidos isquémicos es un factor esencial que afecta la supervivencia de las MSC injertadas generando un ambiente poco propicio para su viabilidad. También se ha demostrado que ROS desempeña un papel clave en el crecimiento y la homeostasis de las MSC: una reducción del ROS aumenta la proliferación, la supervivencia y la diferenciación, mientras que un exceso de ROS puede provocar disfunción mitocondrial, muerte celular, inflamación tisular y envejecimiento de hMSC comprometiendo su capacidad de diferenciación y regeneración.

 

Una investigación publicada en el New England Journal of Medicine descubrió que, entre las personas con enfermedades cardíacas, las que tenían la menor cantidad de glutatión en la sangre tenían un 30 por ciento más de probabilidades de tener un ataque cardíaco que las que tenían más glutatión.

 

La vitamina C es un ingrediente importante para la diferenciación miogénica y osteogénica, y se ha informado que aumenta la proliferación celular y la diferenciación de células mesenquimales en miocitos, osteocitos y adipocitos. La pérdida ósea relacionada con la edad se debe principalmente a una cantidad insuficiente de osteoblastos como resultado del agotamiento de los progenitores de células madre mesenquimales multipotenciales y la desviación de estos progenitores hacia el linaje de los adipocitos. Hormonas como las sexuales y los glucocorticoides, así como los lípidos oxidados modifican la homeostasis del hueso del esqueleto alterando los mecanismos celulares reguladores de estrés oxidativo.

La utilización de antioxidantes ha servido para recuperar un entorno celular más propicio para la remodelación del hueso deteriorado por el envejecimiento. Puede ser particularmente relevante para prevenir la muerte celular y las lesiones debidas a la exposición al H2O2, especialmente en situaciones de isquemia.

El envejecimiento esquelético se asocia con un aumento del estrés oxidativo, la oxidación de los lípidos y la sensibilidad a los glucocorticoides endógenos. La mayor sensibilidad a los glucocorticoides de los osteoblastos y osteocitos con la edad conduce a la disminución de la angiogénesis ósea, el volumen de la vasculatura y el fluido lacunar-canalicular de los osteocitos, así como a la disminución de la fuerza. Los glucocorticoides también aumentan los niveles de ROS en el hueso. A su vez, se ha comprobado cómo con el aumento de la edad, disminuyen los niveles de glutatión y aumentan los niveles de peroxidación de los lípidos  que predisponen a un proceso de muerte celular por ferroptosis. La ferroptosis se caracteriza por el daño de los lípidos de las membranas celulares constituyendo un proceso de muerte celular diferente de la apoptosis. La deficiencia de GSH provoca disminución de la actividad de la glutatión peroxidasa que normalmente remueve productos tóxicos celulares dependientes del hierro, protegiendo así a las membranas de este tipo de agresión y previniendo el deterioro de la función de numerosos tejidos y órganos periféricos. Tanto GSH como vitamina E, Coenzima Q10, alfa-tocoferol y selenio han sido propuestos como elementos inhibidores de la ferroptosis .

Cambio en los niveles de glutatión y peróxidos lipídicos según la edad de la población y su estado de salud

 

GSH parece clave para contrarrestar el proceso de ferroptosis, un tipo de muerte celular que se caracteriza por la acumulación de productos tóxicos celulares dependientes del hierro. Niveles adecuados de GSH favorece la actividad óptima de la glutatión peroxidasa que protege a las membranas de este tipo de agresión y previene el deterioro de la función de numerosos tejidos y órganos periféricos.

Para decidir sobre la necesidad de suplementación y teniendo en cuenta que los cambios producidos por el estrés oxidativo en los tejidos alteran el estado redox del pool plasmático de la dupla GSH/ GSSH, se puede determinar GSH en sangre por diferentes metodologías, entre ellas, el método más utilizado es el ensayo basado en la reacción enzimática descrita por Owen y Belcher y desarrollada por Tietze. Los resultados han de interpretarse en función de los valores de referencia, que varían según el laboratorio y metodología utilizada.

 

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Envejecimiento saludable

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